Þættir úr sögu líftækniiðnaðarins

Árni Sigurjónsson

Mikið hefur verið rætt um líftæknigeirann á undanförnum árum, og vaknaði áhugi Íslendinga á þeirri grein fyrir alvöru með tilkomu Íslenskrar erfðagreiningar árið 1996. Hér er fjallað um sögu þessarar atvinnugreinar og varpað ljósi á það á hverju líftæknifyrirtæki byggja tekjur sínar, og er starfsemi Íslenskrar erfðagreiningar skýrð með hliðsjón af því.

Hvað er líftækni?

Það var árið 1917 sem hugtakið líftækni (þý. Biotechnologie) kom fyrst fram á prenti, þegar Karl Ereky ræddi um að nota ætti tækni til að fóðra svín með sem hagkvæmustum hætti til að hámarka kjötframleiðslu. Á næstu áratugum hélt orðið áfram að tengjast landbúnaði, og svo eftir 1970 örverufræði. Árið 1974 skilgreindi þýska efnafræðifélagið „Biotechnologie“ sem „samþætta notkun lífefnafræði, örverufræði og verkfræði í þeim tilgangi að fá fram tæknilega nýtingu á getu örvera, og ræktaðra veffrumna.“

Bandarísk samtök líftækniiðnaðarins, The Biotechnology Industry Organization, skilgreina líftækni sem „notkun frumu- og sameindaferla til að leysa vandamál eða framleiða afurðir“ (sbr. www.bio.org). Þessi samtök ná til fyrirtækja á sviði læknisfræði, landbúnaðartækni og umhverfisstjórnunar. Landbúnaðar hefur, sem kunnugt er, nýtt sér örverufræði allt frá því menn tóku fyrst að nota gerjun til brauð- og víngerðar fyrir ef til vill 4000 árum. En frá því um 1990 hefur merking líftæknihugtaksins þróast í átt að erfðafræði og sameindalíffræði fremur en örverulíffræði.

Upphaf líftækniiðnaðar

Nú um stundir verður ekki efast um að líftækni er orðin að sjálfstæðri iðngrein. Um og eftir 1970 skiptu nokkrir aðilar sköpum um tilurð greinarinnar. Helstir þeirra voru lyfjaiðnaðurinn, sem sá fram á möguleika til að nýta erfðafræði og sameindalíffræði til að búa til betri lyf; landbúnaðariðnaðurinn sem eygði möguleika á að búa til nýjar gerðir nytjaplantna, t.d. maís sem yxi hraðar og hefði meira viðnám gegn skordýrum en þær tegundir sem fyrir voru; og orkuiðnaðurinn sem hafði hug á að nota örverufræði og erfðaverkfræði bæði til að leysa vandamál tengd olíumengun og til að finna upp nýjar orkulindir á tíma olíukreppunnar.

Hér verður ekki fjallað um landbúnaðarlíftækni, en þó er vert að geta þess að á því sviði hafa afrek verið unnin, hvað svo sem líður efasemdum manna um erfðabreytt matvæli.

Orkugeirinn verður heldur ekki til umræðu hér að öðru leyti en því að hann kemur við sögu í dómsmáli sem líta má á sem upphaf líftækniiðnaðar í nútímaskilningi. Þetta bandaríska mál, sem nefnt er Diamond gegn Chakrabarty, snerist um geril sem gat étið olíufláka, og var það Ananda Chakrabarty, lífefnafræðingur hjá General Electric, sem bjó hann til árið 1972. Chakrabarty sagðist hafa fundið gerilinn upp, hann væri ný samsetning efnis og þar af leiðandi einkaleyfishæfur. Því mótmælti hins vegar bandaríska einkaleyfastofan með þeim rökum að ekki væri hægt að fá einkaleyfi á dýri, jafnvel þó að plöntueinkaleyfalögin frá 1930 heimiluðu einkaleyfi á plöntum sem hægt væri að æxla kynlaust. Þegar Hæstiréttur Bandaríkjanna dæmdi Chakrabarty í vil árið 1980 opnuðust ný tækifæri í landinu á sviði líftækniiðnaðar. Dómurinn hleypti af stað bylgju fjárfestinga og gaf mönnum skýrt til kynna að þessi nýja grein mundi njóta góðs af einkaleyfum.

Fleira stuðlaði að því að líftækniiðnaðurinn spratt upp. Nefna má að ljóst varð á áttunda áratug aldarinnar að hægt yrði að fá einkaleyfi á uppfinningum sem gerðar voru fyrir opinbert rannsóknarfé háskóla, þrátt fyrir hina löngu hefð fyrir því að öll þekking sem til yrði í háskólum stæði öllum til boða án endurgjalds. Árið 1980 heimiluðu Bayh-Dole lögin háskólum að fá einkaleyfi á uppfinningum sem byggðust á rannsóknum fyrir opinbert fé. Á áttunda áratugnum gerðu vísindamenn ýmsar uppgötvanir án þess að sækjast eftir einkaleyfi á þeim (t.d. bygging plasmíða og vektora, og einklóna mótefnatækni), en þetta breyttist um 1980, og vísindamenn, fyrirtæki og háskólar kepptust nú um að sækja um einkaleyfi. Árið 2000 náði straumur nýrra einkaleyfa á sviði líftækni nýjum hæðum, sem ber meðal annars vott um vöxtinn í þessari grein.

Þess má geta að þessi gífurlegi vöxtur í umsóknum um einkaleyfi tengist líka því að óvissu gætir um hvað sé einkaleyfishæft og hvað ekki. Þar sem menn telja það vísan veg til gróða að eiga einkaleyfi, hafa þeir tilhneigingu til að sækja um einkaleyfi á uppfinningum og uppgötvunum þótt óvíst megi teljast að leyfi verði veitt, og eins má nefna að umsækjendur og einkaleyfastofan togast á um þetta efni: umsækjendur vilja hafa leyfin sem rúmust en stjórnvöld standa á bremsunni og leitast við að þrengja þau.

Þó að tímamót yrðu árið 1980 höfðu nokkur mikilvæg líftæknifyrirtæki þá þegar starfað um nokkurra ára skeið. Cetus Corporation, sem stofnað var árið 1971, hefur verið nefnt fyrsta nútímalega líftæknifyrirtækið. Stofnandi þess, Kary B. Mullis, hlaut Nóbelsverðlaun árið 1993 fyrir að hafa fundið upp PCR aðferðina til að magna kjarnsýrur. Með þessari aðferð, sem stundum er kölluð fjölliðunaraðferð og byggist meðal annars á hitaþolnu ensími, er hægt að fjölfalda erfðaefnisbúta og undirbúa efnið þannig fyrir greiningu.

Genentech Inc. (vefur: www.gene.com, markaðstákn: DNA) var stofnað í janúar árið 1976 og tilkynnti tveimur árum síðar að það hefði klónað erfðavísi sem skráir fyrir insúlíni í mönnum. Árið 1980 hóf fyrirtækið almennt hlutafjárútboð og seldi bréf sín á 35 dali hvert, en daginn eftir stóð gengi þeirra í 80 dölum og var sú verðhækkun þá met á Wall Street. Genentech var fyrsta stóra líftæknifyrirtækið, og má geta þess að árið 1990 keypti F.Hoffmann-La Roche meirihluta í því.

Annað frumherjafyrirtæki í greininni var Amgen, sem stofnað var árið 1980 (www.amgen.com, AMGN). Amgen er nú stærst bandarískra líftæknifyrirtækja ef litið er til uppreiknaðs markaðsverðmætis (68,4 milljarðar dala 3. desember 2001) og verði af kaupum á Immunex í desember 2001 mun það bera höfuð og herðar yfir önnur líftæknifyrirtæki.

Segja má að fyrirtækin sem stofnuð voru á árunum 1971-1986 séu fyrsta bylgja líftæknifyrirtækja í nútímaskilningi. Ein af ástæðum þess að áhugi fjárfesta á þessum fyrirtækjum dvínaði var sú að menn höfðu bundið miklar vonir við að interferon yrði það undralyf sem vinna myndi endanlega bug á krabbameini, en þær vonir brugðust.

Sveiflukennd saga

Á undanförnum 20 árum hefur komið fram tilhneiging til einkavæðingar í framlínu líffræðilegra rannsókna. Einkageirinn hefur getað keppt við rannsóknir fyrir opinbert fé í ríkara mæli en áður, og er samkeppnin milli HUGO verkefnisins og Celera Genomics (www.celera.com, CRA) dæmigerð fyrir það. En um leið má taka fram að lífeyrissjóðir og aðrir fjárfestingasjóðir hafa fjárfest verulega í greininni.

Annar straumur í líftækniiðnaði tengist því að snemma á 9. áratugnum gerðu nokkur fjölþjóðleg lyfjafyrirtæki rannsóknarsamninga við háskóla. Helsta dæmið er 70 milljón dala samningur milli Hoechst og Massachusetts General Hospital, sem færði þýska stórfyrirtækinu aðgang að rannsóknum stórrar háskólastofnunar. Á tíunda áratug aldarinnar var aftur á móti algengt að stór lyfjafyirtæki gerðu samninga við lítil líftæknifyrirtæki til að annast ný rannsóknarverkefni, fremur en við háskóla.

Eftir 1987 kom fram ný bylgja líftæknifyrirtækja, en á árunum 1994 til 1996 stóð það sem fjárfestar hafa kallað líftækniveturinn, og voru fjárfestingar þá dræmar og mörg fyrirtæki urðu að hætta rekstri.

Þegar litið er yfir fjármálasögu þessarar iðngreinar er ljóst að fram hafa komið nokkrar „bólur“ í gengislínuritum hlutabréfa, og líftæknibólan árið 2000 var ekki einsdæmi nema að takmörkuðu leyti. Gengi líftæknihlutabréfa, eins og það er mælt með BTK vísitölunni (Amex Biotechnology Index) kemur vel út í samanburði við hátæknimarkaðinn í heild, eins og hann mælist með Nasdaq 100 (sbr. mynd 1).

Mynd 1. Þriggja ára hlutfallslegur samanburður á BTK líftæknivísitölunni og Nasdaq 100 hátæknivísitölunni (heimild: www.nasdaq.com).

Þegar reynt er að fá yfirsýn yfir sögu líftækniiðnaðarins er mikilvægt að líta til tæknilegra og vísindalegra framfara. Að sjálfsögðu var uppgötvun DNA formgerðarinnar (hringstigalíkanið) árið 1953 gríðarlegur áfangi. Uppfinning fjölliðunartækninnar árið 1983 var annar stóráfangi, og mætti nefna kortlagningu erfðamengis mannsins sem hinn þriðja.

Eins og stendur er talið að líftækniiðnaðurinn á heimsvísu nái til 5000 fyrirtækja. Um það bil 1500 þeirra starfa í Bandaríkjunum og álíka mörg í Evrópu. Ef marka má skýrslu frá Ernst & Young, Biotechnology Industry Report, hefur heildarfjöldi líftæknifyrirtækja í Bandaríkjunum breyst lítið frá 1991 til 2000 og voru opinberlega skráð líftæknifyrirtæki þar 300 árið 2000. Árið 1999 störfuðu 150.800 manns í bandaríska líftækniiðnaðinum sem gerir hann álíka stóran og tímaritaiðnaðinn eða mjólkurvöruiðnaðinn. Jafnvel þótt líftækniiðnaðurinn hafi verið rekinn með halla í heild, námu tekjur líftæknifyrirtækja 20 milljörðum dala árið 1999.

Clinton-Blair yfirlýsingin

Meðal nýlegra atburða sem hafa haft umtalsverðar afleiðingar fyrir þessa iðngrein er yfirlýsing Clintons Bandaríkjaforseta og Tony Blairs, forsætisráðherra Breta, í mars 2000. Stjórnmálamennirnir tveir sögðust styðja frjálsan, almennan aðgang að gögnum um erfðaefni mannsins. Á þessum tíma hafði verð líftæknihlutabréfa hækkað mikið, eins og fleiri hlutabréf á hátæknisviði, en eftir að þessi yfirlýsing kom fram lækkuðu þau mjög. Einkum á það við um hlutabréf Celera, sem „náði inn 983 milljón dölum með því að selja minna en einn tíunda fyrirtækisins í almennu hlutafjárútboði í mars árið 2000 og var þá aðeins 18 mánaða gamalt“ (www.biospace.com). Þetta háa verð á bréfum Celera endurspeglaði að líkindum áhuga almennings á raðgreiningu erfðamengis mannsins. Milljónir manna voru á þessum tíma farnar að stunda verðabréfaviðskipti að heiman, gegnum einkatölvur sínar og mótöld, og er talið að sú nýjung hafi haft umtalsverð áhrif á verðmyndun á hlutabréfamörkuðum. Á mynd 1 hér framar sést kúfur á línuriti líftæknivísitölunnar á fyrsta ársfjórðungi 2000 sem tengist Clinton-Blair yfirlýsingunni.

Hvað Celera varðar, er rétt að taka fram að jafnvel þótt verðið á hlutabréfum fyrirtækisins hafi hrapað á Nasdaq markaðnum, er heildarvöxtur þess umtalsverður. Í ársskýrslu Celera árið 2001 segir meðal annars: „Jafnvel þótt markaðsvirði fyrirtækisins hafi lækkað verulega frá síðasta ári, þá hefur það þó hækkað úr 1,5 milljörðum Bandaríkjadala í lok fjárhagsársins 1995 í 8,1 milljarð dala í lok fjárhagsársins 2001.“

Svo má líka vera að söguleg þýðing Clinton-Blair yfirlýsingarinnar felist ekki síst í því að mennirnir tveir, sem eru báðir demókratar, vildu að heimurinn vissi að þeim var ekki um það gefið að einkafyrirtæki ynni frækinn sigur á sameiginlegu verkefni ríkissjórna og ríkisstyrktra háskóla. Ýmsir hljóta nefnilega að hafa litið á þetta sem samkeppni einkaframtaks og opinbers framtaks.

Viðskiptalíkön í líftækniiðnaði

Þau líftæknifyrirtæki sem nú starfa, byggjast á ýmiss konar viðskiptalíkönum, og má flokka þau með þessum hætti: (1) Framleiðendur, (2) stuðningsfyrirtæki önnur en gagnaveitur, (3) gagnaveitur og (4) blendingar. Á níunda áratugnum beindu flest líftæknifyrirtæki kröftum sínum að því að búa til og selja lækningatæki. Á tíunda áratugnum voru mörg fyrirtæki stofnuð til að bjóða stuðning í formi þjónustu eða tækni sem framleiðslufyrirtækin og stóru lyfjafyrirtækin, vildu kaupa.

Þó að hér sé að sjálfsögðu um mikla einföldun að ræða, mætti kannski lýsa mikilvægum þáttum þróunarinnar með svofelldri töflu:

	Áberandi viðskiptalíkan	Rannsóknaraðilar fyrir lyfjarisa	Mikilvægasti fjármagnandi
1980-1990	Framleiðendur	Háskólar	Ríkisstjórnir
1990-2000	Stuðningsfyrirtæki	Ný líftæknifyrirtæki	Hlutafjármarkaðurinn

Tafla 1. Meginstraumar í líftæknigeiranum undanfarna tvo áratugi.

1. Framleiðendur

Hugtakið framleiðslufyrirtæki á hér við um fyrirtæki sem hafa þróað lyf eða önnur efni sem seld eru til viðskiptavina. Sum elstu og öflugustu fyrirtækin í líftæknigeiranum eru þessarar gerðar, eins og t.d. Amgen og Genentech. Þetta viðskiptalíkan hefur nokkra kosti: lækningaafurðirnar beinast að stórum, arðvænlegum mörkuðum, erfitt er fyrir keppinauta að komast inn á þennan markað, og álagning er há. Gallarnir eru hins vegar hættan á að hið kostnaðarsama þróunarstarf gefi ekki þau lyf af sér sem ætlast er til — oft er sagt að aðeins eitt af hverjum tíu efnum sem sett eru í klínískar prófanir verði á endanum að seljanlegu lyfi — og lengd þróunarferlisins getur stundum verið meira en 10 ár.

2. Stuðningsfyrirtæki

Hér er átt við fyrirtæki sem selja öðrum fyrirtækjum í greininni tæki eða aðferðir. Meðal dæma má nefna Applied Biosystems og Affymetrix, og birgja á borð við MWG. Bryan Roberts nefnir þessi viðfangsefni slíkra fyrirtækja: Lyfjagjöf, samsetningaefnafræði, genaleit (t.d. Sequana, Millennium, Human Genome Sciences, Incyte og Íslensk erfðagreining), hraðvirk arfgerðargreining, raðgreiningartæki, DNA flögur, örvökvatækni, SNP greining, sýnastjórn, bygging lyfjamarka og prótínmengisfræði. Meðal kosta þessa viðskiptalíkans er að þróunartími vara wer stuttur og tiltölulega lítil hætta er á að þróun mistakist með öllu. Þá dregur úr áhættunni að oft er um fyrirframgreiðslur að ræða, samninga um leyfisgjöld og áfangagreiðslur. Á hinn bóginn steðjar sú hætta að stuðningsfyrirtækjum að tæknin sem þau þróa verði að ódýrri markaðsvöru á skömmum tíma, og að hún úreldist hratt. Stuðningsfyrirtæki reyna mörg hver að gerast framleiðendur að hluta til, til að styrkja fyrirtæki sín, og má nefna Millennium, Aurora Biosciences og Íslenska erfðagreiningu sem dæmi um það, en þessi fyrirtæki byrjuðu öll sem stuðningsfyrirtæki og hafa síðar farið út í eigin lyfjamarka- eða lyfjarannsóknir.

Möguleikar stuðningsfyrirtækja í líftækniiðnaðinum urðu ljósir árið 1993 þegar Human Genome Sciences undirritaði 125 milljón dala samningi við SmithKline Beecham lyfjafyrirtækið. Samningurinn árið 1998 milli ÍE og F.Hoffmann-La Roche sló þetta met á sínum tíma — fyrirsagnagildi hans, sem svo er kallað, var um 200 milljónir dala — en árið 1999 gerðu Millennium Pharmaceuticals og Bayer AG 465 milljón dala samning um lyfjamarkaleit. Allt eru þetta dæmi þar sem risafyrirtæki í lyfjaiðnaði nota digra sjóði sína til að kaupa sér aðgang að lyfjaþróunartækni framtíðarinnar, sem menn telja almennt að byggjast muni á aðferðum líftækninnar.

3. Gagnaveitur

Hér er átt við fyrirtæki sem selja upplýsingar, yfirleitt upplýsingar um kjarnsýruraðir, virkni erfðavísa, prótín eða lyfjamörk. Þekktasta fyrirtækið á þessu sviði er Celera, sem selur áskriftir að erfðavísagagnagrunni sínum. Íslensk erfðagreining er einnig í hópi þessara fyrirtækja og byggir rekstur sinn að mestu leyti á því að selja upplýsingar um sjúkdómstengda erfðavísa til eins viðskiptavinar. Greinarhöfundur frá BioSpace (27. mars, 2000) notar orðið „gagnagrunnsfyrirtæki“ um Incyte Genomics og Celera Genomics, en reyndar lýsir orðið gagnamiðlari (e. infomediary) þessum fyrirtækjum kannski enn betur.

Forseti Incyte, Randy Scott, segir það lykilþætti í viðskiptastefnu fyrirtækisins að gera viðskiptasamninga við 20 leiðandi lyfjafyrirtæki, og að beita verðmismunun í því skyni að ná til eins stórs hluta gagnaveitumarkaðarins og unnt er. Þegar talsmenn Celera hafa verið spurðir um hvernig þeir ætli að afla fjár, hafa þeir líkt viðskiptalíkani sínu við það sem Bloomberg og Lexis/Nexis gera á fréttaveitumarkaðnum. Celera ætlar sér með öðrum orðum að safna upplýsingum, pakka þeim þægilega inn og afhenda þær hratt, en þetta er einmitt hugmynd ýmissa annarra netfyrirtækja sem hafa ætlað sér að nýta upplýsingahraðbrautina til að miðla hvers kyns upplýsingum, t.d. um verð á vörum eða um hvar tilteknar vörur eða þjónustu er að finna, gegn gjaldi.

4. Blendingar

Oft er sagt að fyrirtækjum sé fyrir bestu að einbeita sér að því sem þau gera best, nýta sérþekkingu sína og sérhæfingu, en kaupa aðra þjónustu af öðrum. Engu að síður geta þær aðstæður verið fyrir hendi að annaðhvort sé skynsamlegt að fjölþætta starfsemina (til að dreifa áhættunni) eða að vaxa lóðrétt (til að tryggja sér aðföng). Lyfjafyrirtæki sem bætir við sig erfðafræðideild og hugbúnaðardeild er að vaxa lóðrétt, en svo virðist sem meginþróunin hafi orðið á annan veg í greininni og lyfjafyrirtækin kjósi oft að gera bandalög og verktakasamninga við sjálfstæðar rannsóknarstofur fremur en að bæta stöðugt við eigin rannsóknarstofur. Þeir samningar eru tilverugrundvöllur stuðningsfyrirtækjanna.

Human Genome Sciences og Millennium eru fyrirtæki sem minna mun meira á lyfjafyrirtæki en Incyte eða Celera. „Við gerðum okkur snemma grein fyrir því að allir erfðavísar yrðu þekktir innan 5 til 10 ára,“ segir Mark Levin, forstjóri Millennium. „Erfðavísar nægja ekki.“ Þess vegna hleypti fyrirtækið af stokkunum eigin lyfjaþróunardeild (www.biospace.com).

Lyfjafyrirtækin hafa áhuga á að eiga hlutdeild í hinum áhugaverðu erfðafræðirannsóknum en hafa tilhneigingu til að kaupa niðurstöður af öðrum til að minnka áhættuna. Líftæknifyrirtækin vilja eiga hlutdeild í hinni ábatasömu lyfjaþróun til að fjármagna rannsóknir sínar og draga úr þeirri áhættu sem felst í að vera of háður samningum við einstaka lyfjarisa.

Viðskiptalíkan Íslenskrar erfðagreiningar

Íslensk erfðagreining (www.decode.is, DCGN) er stuðningsfyrirtæki sem hóf starfsemi sína árið 1996 og náði samningi við lyfjarisann F.Hoffmann-La Roche í ársbyrjun 1998 um leit að sjúkdómstengdum erfðavísum. Snemma kom fram að forystumenn fyrirtækisins gerðu ráð fyrir að innan fárra ára yrðu helstu meingen þekkt. Þess vegna setti fyrirtækið fram áætlanir um fleiri tekjustofna, þar sem frægastur varð hinn umdeildi miðlægi gagnagrunnur á heilbrigðissviði. Auk meingenaleitar hefur fyrirtækið nú kynnt þrjár leiðir sem tryggja eiga framtíðartekjustreymi þess, sem fram kemur á vefsíðum fyrirtækisins:

· Gagnaveitur: Hér er átt við ópersónutengd gögn úr miðlægum gagnagrunni, sem ráðgert er að selja í áskrift til rannsóknarfyrirtækja. Gagnagrunnurinn er enn í smíðum en rekstrarleyfi hans var veitt fyrir tveimur árum eða í janúar árið 2000.

· Lyfjaþróun: Árið 2000 setti fyrirtækið á stofn deild til að annast þróun lyfja og lyfjamarka.

· Hugbúnaður: Árið 2001 hóf fyrirtækið þróun líftæknitengds hugbúnaðar fyrir almennan markað, og er samningur þess við Applied Biosystems frá því í júlí áfangi á þeirri leið.

Niðurstaðan af þessum nýju áherslum er sú að Íslensk erfðagreining byggir nú á flóknara viðskiptalíkani en áður; í megindráttum er fyrirtækið gagnaveita og stuðningsfyrirtæki sem fyrr, en hins vegar gæti stofnun lyfjaþróunardeildar verið fyrirboði þess að sækja eigi á ný mið og jafnvel keppa á endanum við helsta viðskiptavininn og stærsta eigandann, F.Hoffmann-La Roche. Ljóst er einnig að takist vel til um markaðssetningu hugbúnaðar, gæti það haft umtalsverð áhrif á starfsemina, enda má gera ráð fyrir að ungt fyrirtæki á borð við Íslenska erfðagreiningu lagi sig að markaðsaðstæðum og leggi áherslu á þann vettvang sem vænlegastur er til árangurs á hverjum tíma.

Höfundur stundar MBA nám við Háskólann í Reykjavík.

Helstu heimildir

Genomics Primer (www.biospace.com).

Introductory Guide to Biotechnology (www.bio.org).

Recombinant Capital (http://recap.com).

Signals Magazine (www.signalsmag.com).

Thackray, Arnold. Private Science: Biotechnology and the Rise of the Molecular Sciences, 1998.

The Biotechnology Club Network (www.biotechclubnetwork.org).

Venture Capital Journal (www.venturecapital.net).

Wolff, George. The Biotech Investor’s Bible, 2001.